Uređivanje gena je skupo i nedostupno. Ova nobelovka ima plan kako ga uvesti u redovitu medicinsku praksu
Crispr, tehnologija koja genetski kod može precizno rezati poput molekularnih škara, tek se počinje pretvarati u stvarne terapije. Pionirka uređivanja gena Jennifer Doudna želi izgraditi čitav ekosustav koji će te tretmane uvesti u svakodnevni život.
Ubrzo nakon što je rođen u kolovozu 2024., KJ Muldoon bio je trom i nije želio jesti. Njegovi zabrinuti liječnici ubrzo su shvatili da su mu razine amonijaka opasno visoke. Daljnje pretrage pokazale su da novorođenče ima rijedak metabolički poremećaj – dijagnozu koja je često ravna smrtnoj presudi.
Tim istraživača s Instituta za inovativnu genomiku (Innovative Genomics Institute) pionirke Crispr tehnologije Jennifer Doudna, zajedno s liječnicima iz Dječje bolnice u Philadelphiji i Penn Medicinea, krenuo je u utrku s vremenom kako bi stvorio personalizirani tretman kojim bi, uz pomoć uređivanja gena temeljenog na Crispru, ispravili DNK malog KJ-a. U samo šest mjeseci osmislili su terapiju, dobili munjevito odobrenje američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) te je proizveli. KJ je prvu infuziju primio 25. veljače 2025., a danas je zdravo godinu i pol staro dijete.
Bio je to dosad možda najznačajniji iskorak u relativno mladom području uređivanja gena, koje je Doudna pomogla pokrenuti prije više od desetljeća. No čak je i ona bila zatečena brzinom kojom su liječnici i znanstvenici uspjeli razviti terapiju koja spašava život.
“Zaista sam zapanjena”, rekla je 61-godišnja Doudna za Forbes. “Tehnologiju dobro poznajem, ali i dalje sam zapanjena.”
Problem komercijalizacije
Reći da Doudna poznaje tehnologiju bilo bi podcjenjivanje. Njezino je istraživanje postavilo znanstvene temelje za uređivanje gena, koristeći Crispr kao programabilne molekularne škare za rezanje i preoblikovanje genetskog koda. Ona i njezina suradnica, francuska biokemičarka Emmanuelle Charpentier, za taj su rad 2020. osvojile Nobelovu nagradu za kemiju. Njezin laboratorij na Kalifornijskom sveučilištu u Berkeleyju postao je svojevrsni inkubator za studente koji pokreću tvrtke povezane s Crispr tehnologijom.
Godine 2015. osnovala je IGI, zajednički projekt UC Berkeleyja, UCSF-a i UC Davisa, s ciljem primjene Crispr tehnologije u zdravstvu, poljoprivredi pa čak i klimatskim rješenjima. Institut se uvelike financira donacijama filantropa poput zaklade Li Ka Shing i Chan Zuckerberg Initiative, a danas raspolaže godišnjim proračunom od oko 40 milijuna dolara.
Do danas su Doudna i Institut pomogli u osnivanju 31 tvrtke, koje su zajedno procijenjene na oko devet milijardi dolara i zapošljavaju više od 2500 ljudi. Suosnivačica je njih sedam.
“Jennifer je uvijek smirena i fokusirana, a onda, kad dođe pravi trenutak, pojavi se ‘Navy Seal Jennifer’ i kaže: ‘Ljudi, ovo je misija, evo zašto je ispravna i evo kako ćemo to učiniti’”, rekao je Fyodor Urnov, profesor molekularne terapije na UC Berkeleyju i znanstveni direktor IGI-ja.
Zasad se, međutim, komercijalizacija Crispr tehnologije pokazala iznimno teškom. Tvrtke u tom području suočile su se sa znanstvenim zastojima, otkazima i snažnim padom vrijednosti dionica.
Ogromni hype
Prva tvrtka proizašla iz Doudnina laboratorija, Caribou Biosciences, osnovana je 2011., a desetljeće kasnije izašla je na burzu uz velika očekivanja. Od tada je njezina dionica pala za 91 posto, pa joj je tržišna kapitalizacija danas oko 150 milijuna dolara. Editas, čija je Doudna jedna od znanstvenih osnivačica, otpustio je 65 posto zaposlenih i u prosincu 2024. obustavio svoj vodeći program uređivanja gena za liječenje srpaste anemije. U jednom od spektakularnijih slomova, Tome Biosciences, tvrtka nastala na MIT-u, otpustila je gotovo sve zaposlenike 2024. i više ne posluje, unatoč tome što je prethodno prikupila više od 200 milijuna dolara.
Dio problema leži i u negativnoj strani ogromnog hypea oko Crispr tehnologije. “Crispr je bio umjetna inteligencija 2018. godine”, rekla je Janice Chen, suosnivačica i glavna znanstvena direktorica Mammoth Biosciencesa. Ta je tvrtka proizašla iz Doudnina laboratorija 2017., dok je Chen ondje bila studentica. “Jennifer nas je upozoravala na ciklus pretjeranih očekivanja”, dodala je. “Očekivanja su golema. A onda sve traje dulje i košta više.”
Ulaganja rizičnog kapitala u američke tvrtke za uređivanje gena rasla su kontinuirano – s 2,4 milijarde dolara 2016. na vrhunac od 12,2 milijarde dolara 2021., prema podacima baze PitchBook. No do prošle godine ulaganja su pala na 5,2 milijarde dolara.
Raste interes farmaceuta
Godinama traje i pravna bitka oko patenata na rana otkrića povezana s tehnologijom Crispr između Kalifornijskog sveučilišta i Broad instituta, čiji su znanstvenici objavili radove o Crispru otprilike u isto vrijeme kada i Doudna. Ona kaže da taj spor, koji još nije u potpunosti riješen, nema “nikakav” utjecaj na njezin trenutačni rad.
Ipak, kao što pokazuje slučaj malog KJ-a, potencijal ove tehnologije da dramatično utječe na naše živote i dalje je ogroman. Krajem 2023. FDA je odobrila prvu terapiju temeljenu na Crispru za srpastu anemiju, razvijenu u partnerstvu Vertexa i Crispr Therapeuticsa, tvrtke čija je suosnivačica Charpentier – uz cijenu od 2,2 milijuna dolara po pacijentu.
Velike farmaceutske kompanije počele su pokazivati ozbiljan interes. Prošlog ljeta Eli Lilly je za 1,3 milijarde dolara preuzeo Verve Therapeutics, koji razvija lijekove za kardiovaskularne bolesti temeljene na uređivanju gena. I dok nijedna od tvrtki iz Doudnina ekosustava još nije dovela lijek do tržišta uz potpuno odobrenje FDA, Mammoth je 2024. potpisao ugovor s biotehnološkim divom Regeneronom, u sklopu kojeg je dobio 100 milijuna dolara unaprijed, uključujući i vlasnički udio. Mammoth je posljednji put procijenjen na 1,4 milijarde dolara.
Iz laboratorija u svakodnevni život
Sljedeće poglavlje za Doudnu jest osigurati da potencijal Crispr tehnologije napokon donese konkretne rezultate. “Ne želim da to ostane tek kuriozitet ili tema akademskih rasprava koja eventualno dotakne nekolicinu ljudi, ali u suštini ne dopire do svakodnevnog života”, rekla je.
U središtu njezina plana nalazi se IGI: Doudna namjerava prikupiti milijardu dolara za institut kako bi osigurala proračun od 100 milijuna dolara godišnje tijekom sljedećih deset godina i tako postavila temelje za novu generaciju znanstvenika. Uz ta sredstva nada se personalizirano uređivanje gena učiniti široko dostupnijom terapijom, primijeniti Crispr u razvoju lijekova za česte bolesti poput raka te pronaći primjene u poljoprivredi i zaštiti okoliša — i to na troškovno održiv način.
“Moja najveća etička briga zapravo su dostupnost i nejednakost”, rekla je. “Doista želimo osigurati da rad koji provodimo na kraju koristi svima, a ne samo nekolicini bogatih pojedinaca.”
Doudna, koja je odrasla na Havajima, shvatila je da želi postati znanstvenica još u šestom razredu, nakon što je pročitala knjigu Jamesa Watsona o tome kako su on i Francis Crick otkrili dvostruku uzvojnicu molekule DNK. U znanstvenom svijetu prvi je put stekla ime kao istaknuta istraživačica RNK nakon što je doktorirala na Harvardu. Sveučilištu UC Berkeley pridružila se 2002. godine.
Ispred vremena
Rad na RNK doveo ju je do Crispr tehnologije. Još prije nego što je Doudna 2012. objavila svoj revolucionarni rad, njezina studentica Rachel Haurwitz pokrenula je tvrtku Caribou kako bi nove tehnologije uređivanja gena pretvorila u lijekove. Bilo je to toliko rano da, kada su razgovarale s investitorima u Silicijskoj dolini, nitko nije ni čuo za Crispr, a kamoli bio spreman uložiti novac. “Zvučalo je toliko veliko i nevjerojatno da ljudi nisu vjerovali da je stvarno”, prisjetila se Haurwitz, danas glavna izvršna direktorica tvrtke.
Uslijedili su i drugi startupovi koje je Doudna pokrenula zajedno s bivšim studentima, poput Mammotha. Scribe Therapeutics, također osnovan 2017., razvija nove terapije temeljene na Crispru za kardiovaskularne bolesti, vodeći uzrok smrtnosti u svijetu i jedno od najaktivnijih područja istraživanja u području uređivanja gena. Azalea Therapeutics, osnovan 2023., usmjeren je na metodu kojom se stanice pacijenta preoblikuju unutar samog tijela (“in vivo”, u znanstvenoj terminologiji), umjesto da ih se vadi, genetski modificira i potom vraća u organizam — napredak koji bi mogao imati velik utjecaj na liječenje raka. Tvrtka je prošlog studenoga izašla iz faze “stealth” razvoja s 82 milijuna dolara financiranja koje je predvodio fond Third Rock Ventures.
Kako bi pokrenula tvrtku, suosnivačica i izvršna direktorica Jenny Hamilton, koja je prethodno bila istraživačica u Doudninu laboratoriju, 2022. godine prošla je prvi ciklus IGI-jeva programa Women in Enterprising Science. Program je uključivao 150.000 dolara potpore za prvu godinu rada te mogućnost dobivanja do milijun dolara početnog kapitala iz zasebne zaklade nakon toga. Hamilton ističe koliko joj je značila Doudnina vjera u nju: “Ona ljudima daje samopouzdanje da znaju više od nje u svom području, da su upravo oni stručnjaci i da trebaju preuzeti odgovornost za to.”
Danas Doudna ima novu ideju: fond umjerene veličine, koji bi u početku raspolagao desecima milijuna dolara, a kombinirao bi rizični kapital, filantropska sredstva i sveučilišne resurse kako bi ulagao u rane faze razvoja tvrtki koje se bave uređivanjem gena. O toj ideji već razgovara s financijskim savjetnicima, a smatra da bi fond mogao biti osobito koristan za rizičnije projekte, primjerice u području poljoprivrede.
Problem regulative
Doudna se nadovezuje i na uspješno liječenje malog KJ-a. Prošlog srpnja IGI je osnovao novi Centar za pedijatrijska Crispr izlječenja, uz 20 milijuna dolara potpore Zaklade Chan Zuckerberg. Cilj je razviti personalizirane Crispr terapije za osmero djece s teškim genetskim poremećajima imunološkog sustava i metaboličkim bolestima. Izvršni direktor IGI-ja Brad Ringeisen želio bi program proširiti na 1000 bolesti, uključujući složenije poremećaje mozga i bubrega, što bi, prema njegovoj procjeni, zahtijevalo između 100 i 200 milijuna dolara.
“Liječenje djeteta u Philadelphiji praktički je sve učinilo vjernicima”, rekao je Urnov, znanstveni direktor IGI-ja. “Nemamo nikakav izgovor da usporimo.”
Ipak, regulativa predstavlja veliku prepreku. Genetske bolesti iznimno su složene jer se gotovo nikada ne manifestiraju na isti način kod svih pacijenata. To tradicionalni regulatorni postupak odobravanja čini vrlo kompliciranim, jer bi, barem u teoriji, svaka mutacija zahtijevala zasebna klinička ispitivanja.
Sada američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) razmatra novi način procjene takvih terapija. U studenome su povjerenik FDA-a Marty Makary i glavni medicinski i znanstveni dužnosnik agencije Vinay Prasad u časopisu New England Journal of Medicine objavili rad u kojem su predložili novi model odobravanja lijekova. Taj bi pristup mogao omogućiti proizvođačima da prilagode terapiju uređivanja gena različitim mutacijama istog gena nakon što prođu jedno manje kliničko ispitivanje.
Doudna i Urnov već su pomogli pokrenuti novu tvrtku, Aurora Therapeutics, koja želi proširiti potencijal uređivanja gena za liječenje rijetkih genetskih bolesti u skladu s tim novim regulatornim okvirom. Aurora je u siječnju izašla iz “stealth” faze s 16 milijuna dolara financiranja od Menlo Venturesa. “Mislim da od ovoga možemo napraviti komercijalno uspješan pothvat”, rekao je izvršni direktor Aurore Edward Kaye, koji je deset godina bio direktor u Genzymeu, biotehnološkoj tvrtki koju je Sanofi 2011. preuzeo za 20 milijardi dolara. “Uređivanje gena ne ostvaruje svoj potencijal ako ne uspijemo ove lijekove dovesti do pacijenata kojima su potrebni.”
Protiv klimatskih promjena
Iako razvoj, testiranje i odobravanje medicinskih terapija može trajati godinama, barem postoji jasan put do komercijalizacije. Neki IGI-jevi programi usmjereni na borbu protiv klimatskih promjena djeluju još futurističkije. Primjerice, projekt smanjenja metana — jednog od najsnažnijih stakleničkih plinova koji pridonose klimatskim promjenama — temelji se na korištenju Crispr tehnologije za uređivanje gena mikrobioma krava kako bi ispuštale manje metana podrigivanjem i probavom. Na temelju istraživanja sa sveučilišta UC Davis i uz 70 milijuna dolara potpore iz programa TED Audacious, IGI trenutačno testira tu ideju na 24 teleta. Idealno bi, kaže Doudna, bilo da se primijeni jednokratni tretman, uz vrlo male prilagodbe prehrane životinja, kako bi rješenje ostalo pristupačno poljoprivrednicima. Poslovni model još nije jasan.
Sve je to dugoročna igra. Reed Jobs, čija se investicijska tvrtka Yosemite fokusira na onkologiju i koji je član upravnog odbora IGI-ja, uspoređuje potencijalni utjecaj Doudne s utjecajem Marie Curie, dobitnice Nobelove nagrade za rad na radioaktivnosti. “Nema šanse da će se sav Jenniferin utjecaj ostvariti za njezina života — ili, kad smo već kod toga, za mojeg”, rekao je.
Doudna zna da je njezina najbolja prilika za takvu ostavštinu u poticanju nove generacije znanstvenika i startupa — već sada. “Najbolje što mogu učiniti kako bi došlo do sljedećeg velikog otkrića nije da ga sama ostvarim, nego da omogućim drugim znanstvenicima da to učine”, rekla je.
Amy Feldman, novinarka Forbesa (link na originalan članak)
