Američki znanstvenici uzgajaju “mini-srca” izvan tijela – i možda su upravo otkrili kako zamijeniti testiranja na životinjama
Kongres i FDA potiču farmaceutske tvrtke da zamijene životinje tehnologijom u istraživanju lijekova. Iako je to još daleko, startupovi i etablirane kompanije već rade na tome da to postane stvarnost.
U dječjoj bolnici Children’s Mercy u Kansas Cityju, istraživači su stvorili nešto izvanredno: sićušna, pulsirajuća “srca” uzgojena u laboratoriju. Vidljiva isključivo pod mikroskopom, ta sićušna unutarnja tkiva nazivaju se organoidi. Mogu se uzgojiti u svega nekoliko dana iz pacijentovih matičnih stanica, a liječnici ih koriste kako bi pronašli najbolji lijek za određeno stanje – čime se štede mjeseci pokušaja i pogrešaka.
Organoidi su također temelj budućnosti testiranja lijekova i možda će jednoga dana označiti kraj laboratorijskim testovima na životinjama. Naime, testiranje na životinjama zakonski je obavezno od 1937. godine, kada je nova formulacija uobičajenog antibiotika sadržavala otrovni sastojak – i usmrtila više od 100 ljudi. Gotovo stoljeće kasnije, lijekovi se i dalje povlače s tržišta zbog toksičnih učinaka, iako su prethodno prošli testiranja na životinjama.
Danas političari, znanstvenici i poduzetnici zagovaraju nove, preciznije metode testiranja lijekova prije nego što stignu do kliničkih ispitivanja na ljudima – potencijalno spašavajući živote i štedeći milijarde dolara. Tako je 2022. godine skupina znanstvenika provela eksperiment s 27 poznatih spojeva lijekova za koje su testovi na životinjama pokazali da su sigurni. Neki su, međutim, izazvali toksične nuspojave i povučeni su s tržišta nakon što su izazvali smrtne ishode kod ljudi.
Istraživači su tih 27 spojeva testirali uz pomoć nove tehnologije zvane “organ-on-a-chip” (organ na čipu): slični organoidima, ti “organski čipovi” sadrže nakupine stanica ugrađene u minijaturni elektronički uređaj koji može simulirati ponašanje organa. Otkrili su da su jetreni organi-na-čipu precizno predvidjeli koji su spojevi opasni – što bi u budućnosti moglo dovesti do značajnih ušteda u iznimno skupom procesu razvoja lijekova. Prema izračunima autora studije, preciznije testiranje pomoću organskih čipova moglo bi farmaceutskoj industriji uštedjeti više od tri milijarde dolara godišnje.
Teško do realnih informacija
Uz sigurnost, upravo su visoki troškovi još jedan važan razlog za napuštanje testiranja na životinjama.
Danas farmaceutske kompanije često potroše više od dvije milijarde dolara kako bi jedan lijek dovele na tržište, a cijela industrija godišnje ulaže gotovo 300 milijardi dolara u istraživanje i razvoj. No unatoč tim golemim iznosima, više od 90 posto kandidata za lijekove na kraju ne uspije. Taj proces je iznimno neefikasan i uvelike pridonosi zapanjujuće visokim cijenama lijekova koji doista dođu do pacijenata.
Testiranje na životinjama, koje je prvi korak u razvoju mnogih lijekova, jedan je od glavnih problema. Jednostavno nije dovoljno precizno, pa istraživače često odvodi u skupe istraživačke slijepe ulice bez rezultata. Među znanstvenicima često kruži šala da “možemo izliječiti gotovo svaku bolest – kod miševa”. “Jasno je da ne dobivamo realne informacije, jer svaki lijek koji stigne do faze kliničkih ispitivanja, prethodno je prošao ispitivanja na životinjama, zar ne?“, rekao je Ali Afshar, izvršni direktor londonske tvrtke Mytos, koja razvija automatizirani sustav za uzgoj ljudskih stanica u Petrijevoj zdjelici kako bi se lijekovi mogli testirati izravno na njima.
Tradicionalno se stanice uzgajaju ručno, što često dovodi do nedosljednosti među uzorcima, otežavajući ponavljanje eksperimenata. Automatizacija tog procesa omogućuje brže i pouzdanije podatke te oslobađa vrijeme istraživača za važniji rad. Mytos, osnovan 2016. godine, prikupio je gotovo 29 milijuna dolara financiranja, a svoje stanične kulture već prodaje farmaceutskim kompanijama koje traže terapije za bolesti kod kojih modeli na životinjama ne odgovaraju stvarnim reakcijama kod ljudi, kaže Afshar.
Politički konsenzus
Organoidi i stanične kulture samo su neki od načina na koje američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) predlaže eliminaciju testiranja na životinjama, počevši od klase lijekova poznatih kao monoklonska antitijela. Ona oponašaju prirodne obrambene mehanizme organizma i koriste se za liječenje raznih bolesti, od raka i Crohnove bolesti do COVID-a. No testiranje tih lijekova je složeno jer često ne djeluju na miševima, pa ih je potrebno ispitivati na većim životinjama, bližima čovjeku – poput majmuna, čije testiranje može koštati i desetke tisuća dolara po jedinki. Unatoč tome, rezultati životinjskih testova često ne odgovaraju stvarnim reakcijama kod ljudi.
Zbog toga je FDA u travnju izdala smjernice koje sugeriraju da proizvođači lijekova koriste upravo takve alternativne metode kako bi dokazali sigurnost svojih spojeva. Ideja je osloniti se na stvarne ljudske podatke kako bi se identificirali najperspektivniji kandidati za lijekove.
To je postalo moguće tek nakon što je predsjednik Joe Biden 2022. godine potpisao zakon FDA Modernization 2.0, koji je prethodno jednoglasno usvojen u Senatu. Taj zakon ukinuo je obvezu testiranja lijekova na životinjama radi odobrenja FDA-e u slučajevima kada postoje drugi podaci o sigurnosti – poput računalnih simulacija ili mini-organa – koji zadovoljavaju regulatorne zahtjeve. Također je uklonjen zahtjev za testiranjem lijekova koji su biološki slični već postojećim na tržištu.
Konsenzus oko smanjenja testiranja na životinjama nastavljen je i tijekom drugog mandata Donalda Trumpa, a Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) najavili su novu inicijativu kojom se smanjuje upotreba životinja u istraživanju, dajući prednost financiranju i međuinstitucionalnoj koordinaciji razvoja novih tehnologija.
Nove metode testiranja
Međutim, svaka nova metoda testiranja ima svoje kompromise. Organoidi, na primjer, imaju određena ograničenja, rekla je Julie Frearson, glavna znanstvena direktorica u tvrtki Charles River Laboratories, koja se bavi istraživanjem i razvojem lijekova. Ta je kompanija prošle godine pokrenula inicijativu vrijednu 500 milijuna dolara kako bi smanjila oslanjanje na testiranja temeljena na životinjama. Prema Frearson, organoidi omogućuju uvid u to kako lijek djeluje na određeni dio tijela, ali ne otkrivaju kako utječe na organizam u cjelini. Testiranje tretmana na srčanom organoidu, primjerice, ne može pokazati kako će taj isti lijek djelovati na jetru ili bubrege. Osim toga, organoidi su relativno kratkog vijeka, što otežava proučavanje dugoročnih učinaka lijekova.
Startup Gordian Biotechnology iz San Francisca nada se da će smanjiti broj životinja korištenih u testiranjima, a istovremeno zadržati prednosti podataka koji obuhvaćaju cijeli organizam i dugoročne učinke. Razvili su tehniku koju nazivaju mozaik probir (eng. mosaic screening), koja omogućuje testiranje više genskih terapija unutar jednog organizma tako što se lijekovi unose u jednu jedinu stanicu.
Promjenom DNK te stanice, koja i dalje komunicira s ostalim sustavima u tijelu, moguće je dobiti dobru predodžbu o tome kakvi bi mogli biti kronični učinci određenog lijeka. Takav pristup dovoljno smanjuje troškove da Gordian može koristiti životinje koje su bolji model za ljude, poput konja – koji dijele slične bolesti povezane sa starenjem – umjesto miševa. Tvrtka, čija je vrijednost procijenjena na 170 milijuna dolara, već koristi ovu tehniku za razvoj genskih terapija za bolesti povezane sa starenjem, uključujući osteoartritis i masnu bolest jetre.
Uloga umjetne inteligencije
“Temeljni klinički izazov s kojim se doslovno svaka biotehnološka tvrtka suočava jest da životinje nisu ljudi, a nisu to ni organoidi, ni stanice“, rekao je za Forbes izvršni direktor Gordiana, Francisco LePort. “Ne možete znati što će djelovati na ljude dok to zapravo ne isprobate na njima.“
U tome bi mogli pomoći robusniji organoidi. Tvrtka Vivodyne iz San Francisca, koja je u svibnju prikupila 40 milijuna dolara u rundi financiranja serije A, razvija složenije organoide koji su veći od mikroskopskih verzija i funkcioniraju više poput pravih organa u ljudskom tijelu. Neki od njih čak mogu i cirkulirati krv. Direktor Andrei Georgescu kaže da će to znatno unaprijediti mogućnost znanstvenika da ranije u razvoju predvide učinkovitost lijekova. “Trenutno jednostavno nemamo dovoljno opažanja da bismo mogli lako izvesti te korelacije. Upravo je to najveće ograničenje”, rekao je.
Znanstvenici također sve više istražuju kako umjetna inteligencija (AI) može pomoći u modeliranju načina na koji lijekovi djeluju na tijelo. Zakon FDA Modernization 2.0, kao i smjernice FDA-e i NIH-a, navode AI kao moguću alternativu testiranju na životinjama. No iako je AI ubrzao naše razumijevanje osnovnih gradivnih elemenata ljudskog tijela, znanstvenici su još daleko od toga da pouzdano mogu simulirati kako će neki lijek djelovati na ljudske pacijente.
“U najboljem slučaju razumijemo svega 10 do 15 posto temeljne biologije”, rekla je Najat Khan, glavna direktorica istraživanja i razvoja u farmaceutskoj tvrtki Recursion, koja razvija vlastite AI modele za otkrivanje lijekova i trenutačno ima nekoliko terapija protiv raka u kliničkim ispitivanjima na ljudima.
Moglo bi smanjiti cijenu lijekova
Tvrtka Parallel Bio iz Cambridgea u Massachusettsu, koja se nalazi u ranoj fazi razvoja i ima 30 milijuna dolara osiguranog financiranja, koristi AI za modeliranje ljudskog imunološkog sustava. U tu svrhu testira imunološki odgovor na potencijalne lijekove na limfnim čvorovima organoida koji potječu od pacijenata iz raznih demografskih skupina. Potom koristi svoje AI alate kako bi bolje predvidjela koliko će određeni tretman biti siguran i učinkovit za farmaceutske klijente, među kojima je trenutno i proizvođač cjepiva Centivax.
Konačni cilj tvrtke, prema riječima izvršnog direktora Roberta DiFazia, jest “udaljiti otkrivanje lijekova od životinjskih modela prema relevantnijim modelima”. Priznao je da tehnologija možda nikada neće u potpunosti zamijeniti testiranje na životinjama, ali da je kolektivna usmjerenost na taj cilj izuzetno ohrabrujuća.
“Ovo je jedna od rijetkih tema oko kojih trenutno postoji stabilan politički konsenzus”, rekao je. “Vjerujem da šira javnost razumije da je to jedan od razloga zašto su lijekovi toliko skupi i zašto je tako teško razviti učinkovit lijek.”
Alex Knapp, novinar Forbesa
